Постановлением правительства российской федерации от 30 июня 1998 г n 681. Документы. С изменениями и дополнениями от

Филграстим стимулирует образование функционально активных нейтрофилов и их выход в периферическую кровь из костного мозга, применяется в лечении больных с нейтропенией различного происхождения.

Показания и дозировка:

Для сокращения продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга.

Для мобилизации аутологичных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови, в т.ч. после миелосупрессивной терапии, для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.

Длительная терапия для увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <500/мкл) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Филграстим вводят в вену или подкожно из расчета 5 мг/кг массы тела 1 раз в день в 16,6 мл растворителя (5% раствор глюкозы), т.е. больному с массой тела в 60 кг требуется 300 мг филграстима. Максимальная суточная доза не должна превышать 70 мг/кг. Больным, леченным цитостатиками (средствами, подавляющими деление клеток) с аутотрансплантацией (пересадкой ткани в пределах одного организма) костного мозга, рекомендуется начальная доза филграстима из расчета 20 мг/день при подкожном введении или 30 мг/кг в день при внутривенном введении с 20-50 мл 5% раствора глюкозы. Интервал между приемом филграстима и цитостатика не должен быть менее 24 ч. Полная суточная доза филграстима вводится после установления критического уровня падения нейтрофилов и начинающегося его подъема. Продолжительность лечения - 14-18 дней. При изменении числа нейтрофилов доза препарата должна быть титрована по их количественному содержанию.

Если препарат разводится в концентрации 15 мг/мл, то следует добавлять 0,2% раствор альбумина до конечной концентрации 2 мг/мл. В процессе лечения должен осуществляться контроль за количеством лейкоцитов (при повышении более 50"! О9 л препарат отменяют) и за плотностью костного мозга у больных с остеопорозом (нарушением питания костной ткани, сопровождающимся увеличением ее ломкости).

Передозировка:

Влияние передозировки Нейпомакса неизвестно. Через 1-2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50 %, с возвратом к норме через 1-7 дней.

Побочные эффекты:

Могут отмечаться мышечные боли, преходящее падение артериального давления, реже - расстройство мочеиспускания, дозозависимое повышение содержания ферментов лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гаммаглютаминтрансферазы и мочевой кислоты. Препарат не увеличивает риск развития побочных эффектов от химиотерапии, но не предупреждает развития тромбоцитопении (уменьшение числа тромбоцитов в крови) и анемии (снижение содержания гемоглобина в крови).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к препарату. Следует с осторожностью назначать препарат больным с острой и хронической лейкемией (злокачественными опухолями крови), нарушенной функцией печени и почек. Не рекомендуется принимать филграстим при беременности и кормлении грудью.

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем:

Безопасность и эффективность введения филграстима в тот же день, что и миелосупрессивных противоопухолевых препаратов не установлены.

Имеются от/дельные сообщения об усилении тяжести нейтропении при одновременном назначении филграстима и 5-фторурацила.

Данных о возможном взаимодействии с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в настоящее время нет.

Литий, стимулирующий выход нейтрофилов, может усиливать действие филграстима.

Фармацевтически не совместим с 0,9% раствором натрия хлорида.

Состав и свойства:

Раствор для инъекций в ампулах по 1 мл содержит 0,3 г филграстима, по 1,6 мл - 0,48 г филграстима.

Форма выпуска:

Раствор для инъекций в ампулах по 1 мл и 1,6 мл.

Фармакологическое действие:

Филграстим является гемопоэтическим фактором роста (стимулятором кроветворения), который регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Имеет место дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. По окончании терапии филргастимом количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50% через 1-2 дня и возращается к нормальному уровню в течение 2-7 дней. При подкожном и внутривенном введении препарата наблюдается линейная корреляция между введенной дозой и концентрацией его в сыворотке. Период полураспада составляет приблизительно 3,5 ч.

Условия хранения:

Список Б. В защищенном от света месте. Раствор препарата готовится не ранее чем за 24 ч до введения и хранится при температуре +2 - +8 °С.

L03AA02 (Filgrastim)

Перед использованием препарата ФИЛГРАСТИМ вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологическая группа

19.001 (Стимулятор лейкопоэза)

Фармакологическое действие

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Иммуномодулятор. Представляет собой высокоочищенный негликолизированный белок. Регулирует продукцию функциональных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Вызывает заметное повышение нейтрофилов в течение 24 ч и незначительное увеличение моноцитов.

Фармакокинетика

Vd составляет около 150 мл/кг. Не кумулирует.

T1/2 составляет около 3.5 ч, клиренс - около 0.6 мл/мин/кг.

ФИЛГРАСТИМ: ДОЗИРОВКА

Индивидуальный, в зависимости от показаний и схемы лечения.

Беременность и лактация

Безопасность применения при беременности не установлена, поэтому следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

ФИЛГРАСТИМ: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны костно-мышечной системы: возможны боли в мышцах или костях.

Со стороны мочевыделительной системы: возможна дизурия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможна транзиторная артериальная гипотензия.

Со стороны лабораторных показателей: обратимое повышение уровней ЛДГ, ЩФ и ГГТ, мочевой кислоты в плазме крови.

Прочие: редко, преимущественно после в/в введения - симптомы, указывающие на реакции аллергического типа (около половины из них были связаны с введением первой дозы).

Показания

Для мобилизации аутологичных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови (в т.ч. после миелосупрессивной терапии), для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.

Противопоказания

Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями, повышенная чувствительность к филграстиму.

Особые указания

Пациентам с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающим филграстим непрерывно в течение более 6 месяцев, рекомендуется контроль плотности костного вещества.

Эффективность филграстима у пациентов со значительно пониженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучено. Филграстим повышает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vivo и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Следует особенно тщательно провести дифференциальный диагноз между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

В период лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 000/мкл филграстим следует немедленно отменить. Если филграстим применяется для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза периферической крови, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 100 000/мкл.

С особой осторожностью следует применять у пациентов, получающих высокодозную цитотоксическую химиотерапию.

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Перед применением филграстима при тяжелых хронических нейтропениях следует особенно тщательно провести дифференциальный диагноз с другими гематологическими заболеваниями, такими как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

Следует тщательно контролировать картину крови, в т.ч. число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. При тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно ниже 100 000/мкл) следует рассмотреть вопрос о временной отмене филграстима или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

В период лечения следует регулярно контролировать размер селезенки, проводить анализ мочи.

Оценивая число клеток-предшественников, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и следует с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Специальных исследований эффективности и безопасности применения филграстима у пациентов старческого возраста не проводилось.

Безопасность и эффективность применения у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Входит в состав препаратов

Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

ЖНВЛП

АТХ:

L.03.A.A.02 Филграстим

Фармакодинамика: Гемопоэтический фактор роста. Взаимодействует с рецепторами на поверхности гемопоэтических клеток, стимулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и функциональную активацию. Человеческий гранулоцитарный колониестимулиру ющий фактор (G-CSF) продуцируется моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками. G-CSF регулирует продукцию нейтрофилов и выход функционально активных нейтрофилов из костного мозга в кровь. G-CSF не является специфическим фактором только для нейтрофилов, в исследованиях in vivo и in vitro показано его минимальное прямое влияние на продукцию других гемопоэтических клеток. Увеличение числа лимфоцитов на фоне филграстима было зафиксировано у здоровых пациентов и у больных раком. В клинических испытаниях отмечено, что при дифференциальном подсчете числа лейкоцитов наблюдается сдвиг формулы влево с появлением гранулоцитарных клеток-предшеств енников, включая промиелоциты и миелобласты. Кроме того, отмечалось появление Dohle-телец, увеличение грануляции гранулоцитов, гиперсегментация нейтрофилов. Эти изменения были транзиторными. Фармакокинетика: При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость его сывороточной концентрации от дозы. Объем распределения составляет примерно 150 мл/кг. Как после подкожного, так и после внутривенного введения элиминация филграстима из организма протекает в соответствии с кинетикой 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки как у здоровых людей, так и у больных с опухолями составляет около 3,5 ч; скорость клиренса приблизительно 0,5-0,7 мл/мин/кг. При непрерывных 24-часовых внутривенных инфузиях филграстима в дозе 20 мкг/кг в течение 11-20 дней достигается равновесная концентрация в крови без признаков кумуляции в течение наблюдаемого периода. Показания: Нейтропения (в том числе у больных, получающих цитостатические препараты по поводу немиелоидных злокачественных новообразований) ; сокращение продолжительност и периода нейтропении и ее клинических последствий у пациентов, готовящихся к трансплантации костного мозга; стойкая нейтропения у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции (абсолютное число нейтрофилов 1000 клеток/мкл и менее); мобилизация периферических стволовых клеток (в том числе после миелосупрессивно й терапии); нейтропения (наследственная, периодическая или идиопатическая - число нейтрофилов ниже или равно 500 клеток/мкл) и тяжелые или рецидивирующие инфекции (в анамнезе) в последние 12 месяцев.

III.D70-D77.D70 Агранулоцитоз

III.D70-D77.D71 Функциональные нарушения полиморфно-ядерных нейтрофилов

III.D70-D77.D72 Другие нарушения белых кровяных клеток

XIX.T66-T78.T78.8 Другие неблагоприятные реакции, не классифицированные в других рубриках

Противопоказания:

Гиперчувствительность, тяжелая врожденная нейтропения при аномальной цитогенетике (синдром Костманна), увеличение доз цитотоксических химиотерапевтических средств выше рекомендованных, печеночная и/или почечная недостаточность, возраст до 1 года.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения у новорожденных не установлены.

С осторожностью: Аутоиммунные заболевания в анамнезе, сердечно-сосудис тая патология, избыточное количество миелоидных бластных клеток (более 10 %) в костном мозге или периферической крови, сепсис, хронический миелолейкоз или миелодисплазия, серповидноклето чная анемия, беременность, в комбинации с высокодозной химиотерапией. Беременность и лактация:

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы: Подкожно (предпочтительне е) или внутривенно (инфузия) 1 раз в сутки. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Дозы устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, тяжести процесса, чувствительности больного. Лечение начинают не ранее чем через 24 ч после химиотерапии. Цитотоксически индуцированная нейтропения - обычно 0,5 млн ЕД/кг в сутки; миелоаблативная терапия с пересадкой костного мозга - 1 млн ЕД/кг в сутки; мобилизация клеток-предшеств енников гемопоэза - 1 млн ЕД/кг в сутки в течение 6 дней; тяжелая хроническая и врожденная нейтропения - начальная доза 1,2 млн ЕД/кг в сутки; злокачественная или периодическая нейтропения - начальная доза 0,5 млн ЕД/кг в сутки. Лечение продолжают до восстановления нормального содержания нейтрофилов (обычно до 14 дней). После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительност ь терапии может увеличиваться до 38 суток. Побочные эффекты:

Гематологические: выраженный лейкоцитоз, увеличение количества лейкоцитов в периферической крови, тромбоцитопения, анемия, носовые кровотечения, лейкоз, миелодиспластический синдром.

Менее чем у 5 % больных, получавших в дозе 3 мкг/кг в сутки и более, количество лейкоцитов увеличивалось до 100×10 9 /л и более. Каких-либо побочных эффектов, связанных с этим, не отмечено.

Учитывая возможный риск, связанный с развитием тяжелого лейкоцитоза, во время лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: преходящая наджелудочковая аритмия, транзиторное снижение АД, веноокклюзионная болезнь.

Со стороны дыхательной системы: инфильтраты в легких, приводящие к дыхательной недостаточности и респираторный дистресс-синдром взрослых, кашель, интерстициальная пневмония.

Возможно усиление легочной токсичности при комбинировании филграстима с блеомицином и циклофосфамидом. В двух контролируемых исследованиях не было показано повышение частоты развития легочной токсичности при комбинировании колониестимулирующих факторов с блеомицином. Возможно усиление легочной токсичности при комбинировании с другими цитостатическими средствами.

Со стороны ЖКТ: анорексия, мукозит, боли в грудной клетке и горле, тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, протеинурия, гематурия, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

Дерматологические: боли или покраснение в месте подкожной инъекции, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия, нейтрофильный экзокринный гидраденит, васкулит, кожные высыпания, алопеция.

Гиперчувствительность: аллергические или анафилактические реакции. Пациенты, гиперчувствительные к белкам Escherichia coli, могут быть гиперчувствительны к филграстиму.

Со стороны репродуктивной системы: при введении крысам обоего пола в дозах, превышающих 500 мкг/кг в сутки, не влияет на фертильность.

Канцерогенность (мутагенность): исследования канцерогенности филграстима не проводились. Не мутагенен в бактериальных тестах с метаболической активацией и без нее.

Прочие: спленомегалия, гепатомегалия, артралгии, миалгии, остеопороз и снижение минеральной плотности костной ткани, острый подагрический артрит, боли в костях, головная боль, утомляемость, слабость, повышение активности щелочной фосфатазы, ЛДГ, γ-глутамилтранспептидазы в крови, преходящая гипогликемия (после приема пищи), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (описано два случая), субретинальные кровоизлияния с необратимой потерей зрения (описан один случай), реактивация ревматоидного артрита и псевдоподагры.

Описаны редкие случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов, некоторые из которых фатальны. При возникновении болей в левом подреберье и/или области левого плеча во время применения филграстима необходимо обследование для диагностики спленомегалии и разрыва селезенки.

Боли в костях, невыраженные или умеренные, обычно купируются ненаркотическими анальгетиками или самопроизвольно в течение нескольких часов после отмены колониестимулирующих факторов, но могут также проходить самопроизвольно при продолжении лечения. В некоторых случаях боли могут быть сильными и требовать назначения наркотических средств. Как правило, они обусловлены расширением костного мозга и развиваются за 1-3 дня до восстановления его состава и увеличения количества нейтрофилов в периферической крови.

Передозировка: У онкологических пациентов, получающих на фоне миелосупрессивно й терапии, рекомендуется избегать риска чрезмерного лейкоцитоза; следует отменить , если абсолютное число нейтрофилов превышает 10000/мм3. В клинических испытаниях филграстима у онкологических больных, получающих миелосупрессивну ю химиотерапию, менее чем у 5 % пациентов отмечался лейкоцитоз с количеством лейкоцитов > 100000/мм3. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. В течение 1-2 дней после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50 %, с возвратом к норме через 1-7 дней. Взаимодействие:

Несовместим с амфотерицином В, дактиномицином, этопозидом, фуросемидом, гепарином натрия, маннитолом, метилпреднизолоном, метронидазолом, мезлоциллином, митомицином, пиперациллином, прохлорперазином, тиотепой, цефепимом, цефоперазоном, цефотаксимом, цефокситином, цефтизоксимом, цефтриаксоном, цефуроксимом, клиндамицином.

Препараты лития - вследствие возможности усиления выброса нейтрофилов следует комбинировать с осторожностью.

Фармацевтически несовместим с растворами натрия хлорида (возможна преципитация).

Фторурацил - усиление тяжести нейтропении.

Цитотоксическая химиотерапия или лучевая терапия - не следует вводить за 24 ч и более до и менее чем через 24 ч после введения цитостатических средств. Применение филграстима в сочетании с цитостатическими препаратами, провоцирующими отсроченную миелосупрессию, не изучено. Назначения препарата во время лучевой терапии следует избегать (безопасность и эффективность не изучены).

Особые указания:

Терапия филграстимом должна проводиться только под контролем врача-онколога или гематолога, имеющего опыт применения таких лекарственных средств.

Рост злокачественных клеток. G-CSF может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластотрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Лейкоцитоз. Учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения филграстимом следует регулярно контролировать число лейкоцитов: если оно превысит 50000 клеток/мм3, препарат следует отменить. Когда применяется для мобилизации периферических стволовых клеток крови, его отменяют, если число лейкоцитов превышает 100000/мм3.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией. Следует соблюдать особую осторожность при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку не было показано улучшения исхода злокачественного новообразования, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая сердечные, легочные, неврологические и дерматологические реакции. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно контролировать число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует соблюдать при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Трансформация в лейкоз или предлейкоз. Особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелых хронических нейтропений, чтобы дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить риск и преимущества продолжения терапии. При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза препарат следует отменить. Пока неясно, предрасполагает ли длительное лечение филграстимом больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, миелодисплазии и лейкоза. Больным с наследственной нейтропенией следует регулярно (каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Формула крови. В период лечения, особенно в течение первых нескольких недель, необходимо тщательно контролировать число тромбоцитов. При появлении тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно < 100000 клеток/мм3), следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или временной отмене препарата. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Перед назначением следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.

При лечении филграстимом необходимо регулярно контролировать размеры селезенки (пальпация живота). Уменьшение дозы филграстима в проведенных исследованиях замедляло или останавливало увеличение селезенки.

Инструкции

Фармакологическая группа вещества Филграстим

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика вещества Филграстим

Стимулятор лейкопоэза. Вырабатывается лабораторным штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека.

Стерильная бесцветная жидкость для парентерального введения. Молекулярная масса 18800 Да.

Фармакология

Фармакологическое действие - лейкопоэтическое .

Гемопоэтический фактор роста. Взаимодействует с рецепторами на поверхности гемопоэтических клеток, стимулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и функциональную активацию. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) продуцируется моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками. Г-КСФ регулирует продукцию нейтрофилов и выход функционально активных нейтрофилов из костного мозга в кровь. Г-КСФ не является специфическим фактором только для нейтрофилов, в исследованиях in vivo и in vitro показано его минимальное прямое влияние на продукцию других гемопоэтических клеток. В Фазе I клинических испытаний с включением в исследование 96 пациентов с различными немиелоидными злокачественными новообразованиями показано, что филграстим при введении различными путями — в/в (1-70 мкг/кг 2 раза в сутки), п/к (1-3 мкг/кг 1 раз в сутки) или путем длительной п/к инфузии (3-11 мкг/кг/сут) — дозозависимо увеличивает число циркулирующих в крови нейтрофилов с нормальной функциональной активностью (показано при исследовании хемотаксиса и фагоцитоза). После окончания терапии филграстимом число лейкоцитов возвращалось к исходному уровню в большинстве случаев в течение 4 дней. Увеличение числа лимфоцитов на фоне филграстима было зафиксировано у здоровых пациентов и у больных раком. В клинических испытаниях отмечено, что при дифференциальном подсчете числа лейкоцитов наблюдается сдвиг формулы влево с появлением гранулоцитарных клеток-предшественников, включая промиелоциты и миелобласты. Кроме того, отмечалось появление Dohle-телец, увеличение грануляции гранулоцитов, гиперсегментация нейтрофилов. Эти изменения были транзиторными.

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость его сывороточной концентрации от дозы. Объем распределения составляет примерно 150 мл/кг. Как после п/к , так и после в/в введения элиминация филграстима из организма протекает в соответствии с кинетикой 1-го порядка. Среднее значение T 1/2 филграстима из сыворотки как у здоровых людей, так и у больных с опухолями составляет около 3,5 ч; скорость клиренса приблизительно 0,5-0,7 мл/мин/кг. При непрерывных 24-часовых в/в инфузиях филграстима в дозе 20 мкг/кг в течение 11-20 дней достигается равновесная концентрация в крови без признаков кумуляции в течение наблюдаемого периода.

Применение вещества Филграстим

Нейтропения (в т.ч. у больных, получающих цитостатические ЛС по поводу немиелоидных злокачественных новообразований); сокращение продолжительности периода нейтропении и ее клинических последствий у пациентов, готовящихся к трансплантации костного мозга; стойкая нейтропения у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции (абсолютное число нейтрофилов 1000 клеток/мкл и менее); мобилизация периферических стволовых клеток (в т.ч. после миелосупрессивной терапии); нейтропения (наследственная, периодическая или идиопатическая — число нейтрофилов ниже или равно 500 клеток/мкл) и тяжелые или рецидивирующие инфекции (в анамнезе) в последние 12 мес.

Противопоказания

Ограничения к применению

Злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера, комбинация с высокодозной терапией.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований не проведено, безопасность для беременных женщин не установлена).

В исследованиях на кроликах показано, что филграстим вызывает побочные эффекты у беременных крольчих при приеме его в дозах, в 2-10 раз превышающих дозу для человека. При введении кроликам филграстима в дозах 80 мкг/кг/сут наблюдалась повышенная частота выкидышей и эмбриолетальности. Филграстим, введенный беременным крольчихам в дозах 80 мкг/кг/сут в период органогенеза, приводил к урогенитальным кровотечениям, снижению потребления пищи, повышению фетальной резорбции, аномалиям развития, снижению массы тела, числа жизнеспособных детенышей. Внешние аномалии не наблюдались у плодов самок, получавших дозы 80 мкг/кг/сут.

Исследования у беременных крыс при ежедневных в/в инъекциях в период органогенеза при уровне доз до 575 мкг/кг/сут не выявили признаков летальности, тератогенности или поведенческих эффектов у потомства.

Побочные действия вещества Филграстим

Онкологические больные, получающие миелосупрессивную химиотерапию

В клинических исследованиях с участием свыше 350 пациентов, получавших филграстим после цитотоксической химиотерапии, большинство побочных эффектов явилось осложнением основного злокачественного заболевания или цитотоксической терапии. В Фазе II и III исследований лечение филграстимом сопровождалось болями в костях у 24% пациентов. Как правило, эти боли были слабыми или умеренными и в большинстве случаев купировались обычными анальгетиками; редко боль в костях была выраженной и требовала приема наркотических анальгетиков. Боль в костях отмечалась более часто у пациентов, получавших филграстим в/в в высоких дозах (20-100 мкг/кг/сут) и менее часто — у пациентов, получавших филграстим п/к в низких дозах (3-10 мкг/кг/сут).

В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях при терапии филграстимом (4-8 мкг/кг/сут) после комбинированной химиотерапии у пациентов (N=207) с мелкоклеточным раком легкого были отмечены побочные реакции (см. таблицу). Представлены нежелательные эффекты, отмечавшиеся у больных, получавших филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию.

Побочные эффекты, отмечавшиеся при проведении клинических испытаний

Побочные эффекты	% побочных эффектов
Побочные эффекты	Филграстим (N=384)	Плацебо (N=257)
Тошнота/рвота	57	64
Мышечная боль	22	11
Алопеция	18	27
Диарея	14	23
Нейтропеническая лихорадка	13	35
Воспаление слизистых оболочек	12	20
Лихорадка	12	11
Утомляемость	11	16
Анорексия	9	11
Диспноэ	9	11
Головная боль	7	9
Кашель	6	8
Кожная сыпь	6	9
Боль в грудной клетке	5	6
Общая слабость	4	7
Боль в горле	4	9
Стоматит	5	10
Запор	5	10
Боль (неспецифическая)	2	7

В этом исследовании не отмечалось серьезных, угрожающих жизни или летальных реакций, связанных с терапией филграстимом.

Спонтанное обратимое слабое или умеренное повышение уровней мочевой кислоты, ЛДГ , ЩФ у 27-58% из 98 пациентов, получавших филграстим после цитотоксической терапии. В Фазе III клинических исследований у 7 из 176 пациентов сообщалось о преходящем снижении АД (<90/60 мм рт. ст.) после введения филграстима, не требовавшем дополнительного лечения. Сердечные эффекты (инфаркт миокарда, аритмия) были зафиксированы у 11 из 375 больных раком, получавших филграстим при проведении клинических испытаний; их причинная связь с терапией филграстимом не установлена.

Онкологические больные с трансплантацией костного мозга

В клинических исследованиях у пациентов, получавших интенсивную химиотерапию после трансплантации костного мозга, наиболее общими побочными эффектами как в контрольной, так и в основной группе являлись стоматит, тошнота и рвота, главным образом слабо или средне-выраженные; связь с приемом филграстима не установлена. В рандомизированном исследовании с участием 167 пациентов у больных, получавших филграстим более часто, чем в контрольной группе, отмечались следующие эффекты (в скобках указан процент у больных и в группе плацебо): тошнота (10/4), рвота (7/3), гипертензия (4/0), сыпь (12/10), перитонит (2/0). Причинная связь этих эффектов с терапией филграстимом не установлена. Зафиксирован один случай узловатой эритемы среднетяжелой степени выраженности и, возможно, связанный с терапией филграстимом.

В целом, побочные эффекты, наблюдаемые в нерандомизированных исследованиях, были сходными с отмеченными в рандомизированных испытаниях и имели легкую или среднюю степень выраженности. В одном исследовании (N=45) было зафиксировано 3 случая серьезных побочных явлений в связи с терапией филграстимом — почечная недостаточность (2), синдром повышенной проницаемости капилляров (1). Связь этих случаев с приемом филграстима остается непонятной, т.к. они были зафиксированы у пациентов с доказанной инфекцией с клиническими проявлениями сепсиса, которые получали потенциально нефротоксичные антибактериальные и/или противогрибковые ЛС .

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)

В клинических испытаниях примерно у 33% больных были отмечены боли в костях слабой или умеренной степени выраженности. В большинстве случаев эти боли купировались обычными анальгетиками. Кроме того, симптомами, с большей частотой возникающими при приеме филграстима по сравнению с плацебо, были генерализованные костно-мышечные боли. Примерно у 30% пациентов отмечалось увеличение селезенки. При этом у пациентов с пальпируемой селезенкой нечасто отмечались абдоминальная боль или боль в боку и тромбоцитопения (<50000 клеток/мм 3 у 12% пациентов). Менее 3% пациентов (большинство из них имели спленомегалию) подвергались спленэктомии. Менее чем у 6% пациентов была тромбоцитопения (<50000 клеток/мм 3 ) в период терапии филграстимом, большинство из них имели предшествующую тромбоцитопению. В большинстве случаев тромбоцитопения проходила при снижении дозы или прекращении терапии. Кроме того, у 5% пациентов количество тромбоцитов было 50000-100000/мм 3 . У этих пациентов не отмечалось связанных с приемом филграстима серьезных геморрагических осложнений. Носовое кровотечение наблюдалось у 15% пациентов, леченных филграстимом, но было ассоциировано с тромбоцитопенией у 2% пациентов. Анемия отмечалась примерно у 10% больных, но в большинстве случаев была связана с частой диагностической флеботомией, хроническими заболеваниями или сопутствующим медикаментозным лечением. В клинических испытаниях при приеме филграстима примерно у 3% пациентов (9/325) развивались миелодисплазия или лейкоз. У 12 из 102 пациентов с нормальной цитогенетической оценкой в начале, в последующем были обнаружены нарушения, включая моносомию 7 при повторных оценках после 18-52 мес терапии филграстимом. Неизвестно, является ли развитие этих явлений следствием постоянного ежедневного введения филграстима или отражает естественное развитие ТХН. Побочные явления, возможно, связанные с лечением филграстимом и отмечавшиеся менее чем у 2% больных с ТХН, включали: реакции в месте введения, головную боль, увеличение печени, боль в суставах, остеопороз, кожный васкулит, гематурию и протеинурию, выпадение волос, кожную сыпь, обострение некоторых ранее имевшихся кожных заболеваний (например псориаз).

Взаимодействие

Безопасность и эффективность введения филграстима в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов, не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать филграстим в интервале за 24 ч до и после введения этих препаратов не рекомендуется. Предварительные данные по небольшому числу больных, одновременно получавших филграстим и 5-фторурацил, показывают, что тяжесть нейтропении может усилиться. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в клинических испытаниях не исследовалась.

Передозировка

У онкологических пациентов, получающих филграстим на фоне миелосупрессивной терапии, рекомендуется избегать риска чрезмерного лейкоцитоза; следует отменить филграстим, если абсолютное число нейтрофилов превышает 10000/мм 3 . В клинических испытаниях филграстима у онкологических больных, получающих миелосупрессивную химиотерапию, менее чем у 5% пациентов отмечался лейкоцитоз с количеством лейкоцитов >100000/мм 3 . Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. В течение 1-2 дней после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50%, с возвратом к норме через 1-7 дней.

Пути введения

П/к, в/в .

Меры предосторожности вещества Филграстим

Терапия филграстимом должна проводиться только под контролем врача-онколога или гематолога, имеющего опыт применения таких ЛС .

Рост злокачественных клеток. Г-КСФ может вызывать рост миелоидных клеток in vitro . Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластотрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Лейкоцитоз. Учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения филграстимом следует регулярно контролировать число лейкоцитов: если оно превысит 50000 клеток/мм 3 , препарат следует отменить. Когда филграстим применяется для мобилизации периферических стволовых клеток крови, его отменяют, если число лейкоцитов превышает 100000/мм 3 .

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией. Следует соблюдать особую осторожность при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку не было показано улучшения исхода злокачественного новообразования, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая сердечные, легочные, неврологические и дерматологические реакции. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно контролировать число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует соблюдать при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Наименование:

Филграстим (Filgrastim)

Фармакологическое действие:

Филграстим является гемопоэтическим фактором роста (стимулятором кроветворения), который регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Имеет место дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. По окончании терапии филргастимом количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50 % через 1-2 дня и возращается к нормальному уровню в течение 2-7 дней. При подкожном и внутривенном введении препарата наблюдается линейная корреляция между введенной дозой и концентрацией его в сыворотке. Период полураспада составляет приблизительно 3,5 ч.

Показания к применению:

Методика применения:

Филграстим вводят в вену или подкожно из расчета 5 мг/кг массы тела 1 раз в день в 16,6 мл растворителя (5 % раствор глюкозы), т.е. больному с массой тела в 60 кг требуется 300 мг филграстима. Максимальная суточная доза не должна превышать 70 мг/кг. Больным, леченным цитостатиками (средствами, подавляющими деление клеток) с аутотрансплантацией (пересадкой ткани в пределах одного организма) костного мозга, рекомендуется начальная доза филграстима из расчета 20 мг/день при подкожном введении или 30 мг/кг в день при внутривенном введении с 20-50 мл 5 % раствора глюкозы. Интервал между приемом филграстима и цитостатика не должен быть менее 24 ч. Полная суточная доза филграстима вводится после установления критического уровня падения нейтрофилов и начинающегося его подъема. Продолжительность лечения - 14-18 дней. При изменении числа нейтрофилов доза препарата должна быть титрована по их количественному содержанию.

Если препарат разводится в концентрации 15 мг/мл, то следует добавлять 0,2 % раствор альбумина до конечной концентрации 2 мг/мл. В процессе лечения должен осуществляться контроль за количеством лейкоцитов (при повышении более 50"! О9 л препарат отменяют) и за плотностью костного мозга у пациентов с остеопорозом (нарушением питания костной ткани, сопровождающимся увеличением ее ломкости).

Нежелательные явления:

Противопоказания:

Форма выпуска препарата:

Раствор для инъекций в ампулах по 1 мл и 1,6 мл.

Условия хранения:

Препарат из списка Б. В темном месте. Раствор препарата готовится не ранее чем за 24 ч до введения и хранится при температуре +2 - +8 °С.

Синонимы:

Неупоген

Состав:

Раствор для инъекций в ампулах по 1 мл содержит 0,3 г филграстима, по 1,6 мл - 0,48 г филграстима.

Дополнительно:

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Эффективность филграстима у пациентов со значительно пониженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучено. Филграстим повышает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

В период лечения следует регулярно контролировать размер селезенки, проводить анализ мочи.

Оценивая число клеток-предшественников, мобилизованных у пациентов с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и следует с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Препараты аналогичного действия:

Лейкомакс (Leukomax) Ленограстим (Lenograstim) Лейкоген (Leucogcnum)

Уважаемые врачи!

Если у вас есть опыт назначения этого препарата своим пациентам -- поделитесь результатом (оставьте комментарий)! Помогло ли это лекарство пациенту, возникли ли побочные эффекты во время лечения? Ваш опыт будет интересен как вашим коллегам, так и пациентам.

Уважаемы пациенты!

Если вам было назначено это лекарство и вы прошли курс терапии, расскажите -- было ли оно эффективным (помогло ли), были ли побочные эффекты, что вам понравилось/не понравилось. Тысячи людей ищут в Интернет отзывы к различным лекарствам. Но только единицы их оставляют. Если лично вы не оставите отзыв на эту тему -- прочитать остальным будет нечего.

Большое спасибо!

Понравилась статья? Поделитесь ей

Распечатать статью